El reconocido Profesor Langdon (Tom Hanks) despierta en un hospital, con una conmoción cerebral. No puede recordar qué fue lo que le sucedió, sólo tiene algunas visiones aisladas y una doctora que lo intenta ayudar a que vuelva sobre sí, luego de explicarle que una bala rozó su cráneo. Mientras ésto ocurre, las persecuciones comienzan mucho antes de que el hombre comprenda el motivo de las mismas. Una mujer desconocida, vestida de carabineri, entra en el hospital e intenta dar con él de una forma poco amigable. La doctora Sienna Brookslo (Felicity Jones) ayuda a escapar al catedrático y lo refugia en su casa. Allí, Langdom -experto en simbología- trata de entender qué es lo que está sucediendo e idear un plan para poder escapar de los que van tras sus huellas.
