Machete (Danny Trejo) es un policía federal de México que ha sido expulsado del cuerpo tras un chantaje que le ha hecho el capo Torrez (Steven Seagal). Sin terminar de gustarle, Machete se verá obligado a aceptar una oferta de un médico (Jeff Fahey) que planea asesinar a un senador corrupto llamado McLaughlin (Robert De Niro). Entre dos fuegos y mientras escapa, Machete recurirá a la ayuda de Luz (Michelle Rodriguez), especialista en los comentarios picantes, de Padre (Cheech Marin), su "santo" hermano, y de April (Lindsay Lohan) una chica de la alta sociedad con predilección por las armas. Al tiempo que desenmaraña toda la trama será perseguido por Sartana (Jessica Alba), una sexy agente de ICE.